Рубрики В сшa и испaнии учeныe oбнaружили, чтo врeмeннoe «включeниe»фaктoрoв, прeoбрaзующиx зрeлыe клeтки в ствoлoвыe, мoгут чaстичнo oбрaтить признaки стaрeния и прoдлeвaeт жизнь мышeй с мoдeлью прeждeврeмeннoгo стaрeния (прoгeрии) и пoжилыx oбычныx живoтныx. Рeзультaты рaбoты oпубликoвaныв журнaлe Cell.
Нeскoлькo прeдыдущиx рaбoт привeлo к фундaмeнтaльнoму oткрытию, чтo индукция сoвмeстнoй экспрeссии чeтырex тeснo связaнныx с oснoвными этaпaми жизнeннoгo циклa клeтoк, трaнскрипции фaктoрoв: Oct4,Sox2, Klf4 и c-Myc (OSKM, или фaктoры Ямaнaки), зaстaвляeт зрeлыe сoмaтичeскиe клeтки в плюрипoтeнтныe ствoлoвыe в эпигeнeтичeскoй регуляции клеточных процессов. Эти клетки, названные индуцированными плюрипотентными стволовыми клетками (iPSC), так же, как и эмбриональным могут дифференцироваться практически во все клетки организма. Для их получения Синъя Яманака в 2012 году. удостоился нобелевской премии.
Мышечной ткани у мышей без (слева) репрограммирования клеток и с ним (справа). Всегда Institute
Но при попытке запустить тот же механизм, в живых организмах,а не в клеточных культурах, может привести к печальным последствиям: во-первых, перевод много сложных функциональных клеток в плюрипотентные неминуемо приведет к отказу органов, и, во-вторых, бурная пролиферация стволовых клеток приведет к развитию злокачественной опухоли из эмбриональных тканей — тератом.
Схема перепрограммирования фибробластов в iPSC с использованием OSKM. Yosef Buganim et al., Nature Reviews Генетики, 2013
Для того чтобы избежать этих осложнений, сотрудники Института, А с коллегами провели индукцию экспрессии факторов Яманаки не постоянно, а короткими циклами. Некоторые они использовали, в котором их полицистронную ленты (набор генов, который экспрессируется работает одного промотора),которая «включается» в соответствии с эффект доксициклина. В клетки, ее вводили при помощио безвреженного лентивируса.
На первом этапе экспериментов, ученые применим эту технику к культуре фибробластов мышей с прогерией — генетическим дефектом белка ламина А, который ведет к быстрому старению организма (люди с этим заболеванием умирают от старости в возрасте около 10 лет). Введение кассеты OSKM с последующей обработки доксициклином в течение от двух до четырех дней вызывало процессы клеточного омоложения: подавляло стрессорные гены сигнального пути р53,снижало продукцию активных форм кислорода митохондриями, восстанавливало точно эпигенетических изменений H3K9me3 и H4K20me3, ответственность за состояние гетерохроматина, и уменьшало количество дефектов ДНК. В этом случае клетки остаются дифференцированными: экспрессировали маркер фибробластов Thy1 и не вырабатывали маркер плюрипотентности Nanog.
Подобных результатов удалось достичь культур на искусственно состаренных длинные роста в питательной среде здоровых фибробластов мыши и человека.
После этого метод опробовали на живых мышах с прогерией, которых представил одну копию кассеты. Постоянная индукция экспрессии OSKM удалена резкой потери массы тела и после смерти в среднем, четыре дня. Назначение доксициклина двухдневными циклами с пятидневным перерывом не производило подобных эффектов даже после 35 циклов. В этом случае животные после шести недель лечения наблюдалось значительно уменьшить признаки старения кожи, внутренних органов и иммунной системы, а их средняя продолжительность жизни увеличилась на примернона 30%. Такая же цикличная индукция, проводимая мышам с двумя копия OSKM,удалена развития тератом, что животных с одной копии не было.
Применение цикличной индукции OSKM в мышцах и поджелудочной железе нормальный пожилых мышей вызвало частичное восстановление возраст потери массы и функций и способности к регенерации этих органов.
«Наша работа показала, что старение не обязательно должно происходить в одном направлении. Он обладает пластичностью, и осторожно, при модуляции его можно привлечь», — подытожил старший автор публикации Хуан Карлос Исписуа Бельмонте (Juan Carlos IzpisuaBelmonte).
Продление здоровой жизни и борьбы со старением интересует многих ученых. Значительный прогресс в этой области, правда, в экспериментах на животных достигнуто путем ограничения калорий, потребляемых, ингибирования клеточного сигнального пути mTOR рапамицином, назначения никотинамидрибозида, фармакологической «очистить» организм от старых клеток, пересадки половых желез молодых особей. Определенные перспективы имеет, эксперименты со стволовыми клетками и манипуляция теломерами.
Автор: Олег Лищук